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□李振 张熠儒 焉然
曾几何时，治愈率低、死亡率高的白血病、淋巴瘤等血液疾病在公众眼中几乎就是不治之症的代名词，如今却有越来越多的患者，尤其是一些重症患者重拾希望，重获健康，这其中前沿医学技术在临床的成功应用功不可没。
在山东，就有这样一个让急危重症血液疾病患者找到希望的地方。在这里，医生们将国际前沿的科研成果应用于临床，成功开展异基因造血干细胞移植、靶向治疗、新药治疗等技术，同时又在丰富的临床实践中另辟蹊径开拓出新的研究思路，获得国内外业界认可。这里是我省临床学科中最早获得博士学位授权点的单位之一，是泰山攀登计划岗位、泰山学者岗位，永不止步的科研精神是这里的基因，这里就是山东省血液病诊疗的高地——山东省立医院血液科。
治重病出奇招
为“老药”添新用
“血液科本身就重病多、大病多，而作为全省的血液病诊疗中心，我们接诊的复发、难治的血液系统疾病，尤其是血液肿瘤就更多了。”７月１２日，在山东省立医院血液科病房，科主任王欣告诉笔者，山东省内血液病的治疗水平相对较高，各地都有相对成熟的血液科治疗基地，患者在来到省立医院之前，大都已经在当地接受了一轮甚至几轮的常规治疗。很多患者正是因为在当地的治疗效果不佳，或者治疗过一段又复发了才辗转来到省城求医。
就像武侠小说里对付大反派，一众人马把套路用足了还没把他打倒，换高手出场时，再用旧招式的意义已不大，此时就需要出新招、出奇招。
在王欣团队，对付复发、难治血液病的新招、奇招就有不少。
比如西达本胺。这是一款２０１５年上市的中国人原创的抗癌药物。然而，作为一款靶向药物，西达本胺使用范围较窄，其唯一获批准的适应症是“复发及难治性外周Ｔ细胞淋巴瘤”。也就是说，目前这款药物只能用于淋巴瘤中的非霍奇金淋巴瘤中的Ｔ细胞非霍奇金淋巴瘤，而且还不能一线使用，仅用于经过一线化疗后复发的病人或是一线化疗后持续进展肿瘤未控或短期内复发的难治性外周Ｔ细胞淋巴瘤。
然而在充分掌握了解Ｂ细胞淋巴瘤的发病机制和愈后分层的基础上，王欣团队发现，Ｂ细胞淋巴瘤的患者在发病表现的异常和西达本胺的组蛋白抑制剂有一定的相关性，也就是说理论上存在西达本胺对Ｂ细胞淋巴瘤有效的可能性。
这无疑给Ｂ细胞淋巴瘤患者带来了新的希望。西达本胺这款“老药”究竟能不能应用于治疗Ｂ细胞淋巴瘤？经过查阅文献，王欣团队发现在国外已经有应用西达本胺和化疗结合应用于Ｂ细胞淋巴瘤的临床试验，且取得了比较理想的试验效果。于是王欣团队大胆地在国内首次引入了西达本胺治疗Ｂ细胞淋巴瘤的临床试验。
５９岁的张成（化名）就是第一批参与西达本胺临床试验的患者。在来到省立医院血液科时，已确诊弥漫大Ｂ细胞淋巴瘤的张成已在当地用了８个周期的常规化疗但效果不佳，身体各项功能已近衰竭，已经被多家医院拒绝收住。考虑到张成基因检测结果对西达本胺呈阳性，在征求他和家人意见的基础上，王欣团队给他应用了这种药物。用药４周期后，奇迹发生了：张成的身体状况明显好转，为后续进行造血干细胞移植赢得了机会。如今已完成造血干细胞移植的张成面色红润，身材魁梧，已与健康人无异。
目前，西达本胺治疗Ｂ细胞淋巴瘤的效果已引起了国内临床医生的注意，临床试验正在全国多地开展。
让干细胞移植
不再靠“中彩票”
如何让现有的技术发挥出最大效能，延长患者的生命，提高生活质量，王欣团队一直没有停下追寻的脚步。
将正常的造血干细胞输入患者体内重造其造血和免疫功能，造血干细胞移植是目前治疗恶性血液肿瘤最有效的方式之一。然而供者来源是困扰移植成功的最大绊脚石。
过去找到配型完全相合的干细胞是进行移植的唯一机会，然而只有同卵双胞胎才可以实现完全相合，亲兄弟姐妹之间只有２５％的可能完全相合，父母与子女之间只有一半的基因位点相合。如果在没有血缘关系的人群，比如从骨髓库中寻找，完全相合的概率只有几万乃至数十万分之一。尤其是我国上世纪七八十年代后出生的独生子女，找到完全相合的无异于“中彩票”。
能否移植不完全相合，比如半相合的干细胞，让更多没有完全相合供体的患者获得生的希望？近十年来，越来越多的国际领先医疗研究机构已经将这一技术应用于临床，并取得了令人满意的成果。“这意味着父母供给子女，或子女供给父母进行干细胞移植能够达到与同胞兄弟姐妹间移植同等效果。”王欣意识到，未来半相合移植将成为干细胞移植的主流，也是现阶段真正考验血液医疗团队水平的技术，必须尽快将这一技术引入山东，造福更多患者。
２０１１年起，在打造了国内一流的造血干细胞移植层流病房的基础上，王欣派出了多位年轻医师去国内外顶尖医疗机构进修培训，学习最前沿的半相合干细胞移植技术。选择哪个亲属做细胞移植效果最好，选择什么时机进行移植，如何保障患者安全让移植后的排异反应降到最低……克服半相合造血干细胞移植的一道道关口，如今，省立医院血液科在省内已成为半相合干细胞移植的领军者，已有百余名半相合患者在这里成功进行了半相合造血干细胞移植，在血液系统恶性肿瘤诊断方面达到了国内领先水平。
王欣告诉笔者，目前她的团队已成功开展异基因造血干细胞移植、自体造血干细胞移植、单倍体造血干细胞移植、血缘及非血缘全相合造血干细胞移植、微移植、非清髓造血干细胞移植、脐血联合外周血造血干细胞移植等技术，使得临床治疗恶性血液肿瘤的手段更丰富、更有效，移植例数居省内首位。恶性血液肿瘤与不治之症划上等号的日子已经一去不返。
“最近去美国开会，了解到现在他们已经有一例孙子给爷爷捐献造血干细胞的成功案例。第三代捐献者的出现再一次扩充了干细胞供者的范围，这是未来我们努力的方向。”王欣对造血干细胞移植的未来充满希望。
为靶向新药研发
拓宽理论疆域
为“老药”延伸出新的功用，引进国际前沿的技术应用于临床……王欣团队不仅在临床上大胆采用新技术、新疗法，更通过根植临床一线的科研创造独属于省立医院血液科的学术新理论。
非霍奇金淋巴瘤是一类起源于淋巴造血组织的恶性疾病，尽管学界对其研究一直在进行，但死亡率并未出现明显下降趋势，且近年来发病率以每年４％的速度增加。为更透彻地了解这一疾病，为研究新的靶向药物提供理论依据，王欣团队启动了对非霍奇金淋巴瘤的研究。
“人体内有几百种不同的信号分子在细胞间传递信息，我们要做的就是在其中层层筛选出与非霍奇金淋巴瘤相关的信号分子，并通过基因监测、蛋白组学监测、免疫组学监测等方式，找出有应用潜力的治疗靶标。”王欣告诉笔者。经过几年的临床观察和实验室研究，团队证实了非霍奇金淋巴瘤细胞内某些异常表达的蛋白、小分子可以作为开展生物靶向治疗的潜在靶点。
通过动物实验团队发现，敲除这些异常表达后的小动物所患的非霍奇金氏淋巴瘤居然痊愈了。同样的方法是否可应用于人体？王欣表示，人体不能照搬动物实验，但下一步就要探讨一种对人体来说更安全、更高效的方法，也就是新型靶向药物的研发。或许在不远的将来，用靶向药物降服非霍奇金淋巴瘤这一病魔将不再是梦想。这一成果摘获了２０１４年度山东省科技进步一等奖。
“血液疾病领域新研究成果多、新药多，这既给了血液科医生充足的‘武器’应对疾病，同时也给我们提出了更高要求。”王欣说。由于研究标本相对容易获得，血液科拥有得天独厚的科研沃土，也是全球顶尖研究者团队关注的热点，近年来产生了一批影响深远的前沿技术比如Ｃａｒ－Ｔ治疗，最初就是在血液疾病上投入临床应用。这就要求血液科医生必须时刻将眼光紧盯学界前沿研究，将新鲜研究成果应用于临床，造福患者。
自２００２年作为特殊人才从澳大利亚引进山东省立医院成为血液科室负责人后，十几年来王欣始终以这一标准要求自己和团队：他们每周进行定期业务学科学习研讨，熟读高水平学术文献，掌握目前学术研究的最新动态；每年举办造血干细胞移植峰会、淋巴肿瘤高峰论坛、国际淋巴肿瘤论坛，邀请全球顶尖专家带来最前沿的学术进展；每年选派医生去往美国、英国和澳大利亚等血液研究最先进的国家、研究机构进行访问、交流与实习。如今，省立医院血液科的医生中９５％具有博士学位，是名副其实的高层次团队……
科研氛围日益浓厚，近年来血液科诞生了让业界瞩目的丰硕研究成果。截至目前，已在国家核心期刊杂志发表论文２００余篇，ＳＣＩ收录文章百余篇；血液肿瘤研究获得山东省科技进步一等奖二项及山东省卫生厅科技成果创新奖多项。尤其是血液科的年轻医生们在近几年摘获８项、经费总额超过２００万元的国家自然科学基金，逐渐形成一支能力强、潜力大、前途不可限量的青年科研团队。
作为我省传统重点学科，也是我省临床学科中最早获得博士学授权点的专业，省立医院血液科的科研积淀十分深厚。上世纪９０年代后开始了一系列血液病诊疗的新尝试，如转移因子治疗特发性血小板减少性紫癜和造血系统肿瘤，血栓素、前列环素治疗急性白血病及中枢神经系统白血病等。进入新世纪后，他们引进、消化、吸收和创新建立了血液系统恶性肿瘤的先进诊断技术和方法，使血液系统恶性肿瘤诊断达到了国内领先水平。目前，已成为拥有淋巴瘤和骨髓瘤、急性白血病、红细胞疾病、骨髓增殖性疾病、血栓和止血及造血干细胞移植６个亚专科专业学组的山东省临床重点专科。
王欣正在教学
曾几何时，治愈率低、死亡率高的白血病、淋巴瘤等血液疾病在公众眼中几乎就是不治之症的代名词，如今却有越来越多的患者，尤其是一些重症患者重拾希望，重获健康，这其中前沿医学技术在临床的成功应用功不可没。
在山东，就有这样一个让急危重症血液疾病患者找到希望的地方。在这里，医生们将国际前沿的科研成果应用于临床，成功开展异基因造血干细胞移植、靶向治疗、新药治疗等技术，同时又在丰富的临床实践中另辟蹊径开拓出新的研究思路，获得国内外业界认可。这里是我省临床学科中最早获得博士学位授权点的单位之一，是泰山攀登计划岗位、泰山学者岗位，永不止步的科研精神是这里的基因，这里就是山东省血液病诊疗的高地——山东省立医院血液科。
治重病出奇招
为“老药”添新用
“血液科本身就重病多、大病多，而作为全省的血液病诊疗中心，我们接诊的复发、难治的血液系统疾病，尤其是血液肿瘤就更多了。”７月１２日，在山东省立医院血液科病房，科主任王欣告诉笔者，山东省内血液病的治疗水平相对较高，各地都有相对成熟的血液科治疗基地，患者在来到省立医院之前，大都已经在当地接受了一轮甚至几轮的常规治疗。很多患者正是因为在当地的治疗效果不佳，或者治疗过一段又复发了才辗转来到省城求医。
就像武侠小说里对付大反派，一众人马把套路用足了还没把他打倒，换高手出场时，再用旧招式的意义已不大，此时就需要出新招、出奇招。
在王欣团队，对付复发、难治血液病的新招、奇招就有不少。
比如西达本胺。这是一款２０１５年上市的中国人原创的抗癌药物。然而，作为一款靶向药物，西达本胺使用范围较窄，其唯一获批准的适应症是“复发及难治性外周Ｔ细胞淋巴瘤”。也就是说，目前这款药物只能用于淋巴瘤中的非霍奇金淋巴瘤中的Ｔ细胞非霍奇金淋巴瘤，而且还不能一线使用，仅用于经过一线化疗后复发的病人或是一线化疗后持续进展肿瘤未控或短期内复发的难治性外周Ｔ细胞淋巴瘤。
然而在充分掌握了解Ｂ细胞淋巴瘤的发病机制和愈后分层的基础上，王欣团队发现，Ｂ细胞淋巴瘤的患者在发病表现的异常和西达本胺的组蛋白抑制剂有一定的相关性，也就是说理论上存在西达本胺对Ｂ细胞淋巴瘤有效的可能性。
这无疑给Ｂ细胞淋巴瘤患者带来了新的希望。西达本胺这款“老药”究竟能不能应用于治疗Ｂ细胞淋巴瘤？经过查阅文献，王欣团队发现在国外已经有应用西达本胺和化疗结合应用于Ｂ细胞淋巴瘤的临床试验，且取得了比较理想的试验效果。于是王欣团队大胆地在国内首次引入了西达本胺治疗Ｂ细胞淋巴瘤的临床试验。
５９岁的张成（化名）就是第一批参与西达本胺临床试验的患者。在来到省立医院血液科时，已确诊弥漫大Ｂ细胞淋巴瘤的张成已在当地用了８个周期的常规化疗但效果不佳，身体各项功能已近衰竭，已经被多家医院拒绝收住。考虑到张成基因检测结果对西达本胺呈阳性，在征求他和家人意见的基础上，王欣团队给他应用了这种药物。用药４周期后，奇迹发生了：张成的身体状况明显好转，为后续进行造血干细胞移植赢得了机会。如今已完成造血干细胞移植的张成面色红润，身材魁梧，已与健康人无异。
目前，西达本胺治疗Ｂ细胞淋巴瘤的效果已引起了国内临床医生的注意，临床试验正在全国多地开展。
让干细胞移植
不再靠“中彩票”
如何让现有的技术发挥出最大效能，延长患者的生命，提高生活质量，王欣团队一直没有停下追寻的脚步。
将正常的造血干细胞输入患者体内重造其造血和免疫功能，造血干细胞移植是目前治疗恶性血液肿瘤最有效的方式之一。然而供者来源是困扰移植成功的最大绊脚石。
过去找到配型完全相合的干细胞是进行移植的唯一机会，然而只有同卵双胞胎才可以实现完全相合，亲兄弟姐妹之间只有２５％的可能完全相合，父母与子女之间只有一半的基因位点相合。如果在没有血缘关系的人群，比如从骨髓库中寻找，完全相合的概率只有几万乃至数十万分之一。尤其是我国上世纪七八十年代后出生的独生子女，找到完全相合的无异于“中彩票”。
能否移植不完全相合，比如半相合的干细胞，让更多没有完全相合供体的患者获得生的希望？近十年来，越来越多的国际领先医疗研究机构已经将这一技术应用于临床，并取得了令人满意的成果。“这意味着父母供给子女，或子女供给父母进行干细胞移植能够达到与同胞兄弟姐妹间移植同等效果。”王欣意识到，未来半相合移植将成为干细胞移植的主流，也是现阶段真正考验血液医疗团队水平的技术，必须尽快将这一技术引入山东，造福更多患者。
２０１１年起，在打造了国内一流的造血干细胞移植层流病房的基础上，王欣派出了多位年轻医师去国内外顶尖医疗机构进修培训，学习最前沿的半相合干细胞移植技术。选择哪个亲属做细胞移植效果最好，选择什么时机进行移植，如何保障患者安全让移植后的排异反应降到最低……克服半相合造血干细胞移植的一道道关口，如今，省立医院血液科在省内已成为半相合干细胞移植的领军者，已有百余名半相合患者在这里成功进行了半相合造血干细胞移植，在血液系统恶性肿瘤诊断方面达到了国内领先水平。
王欣告诉笔者，目前她的团队已成功开展异基因造血干细胞移植、自体造血干细胞移植、单倍体造血干细胞移植、血缘及非血缘全相合造血干细胞移植、微移植、非清髓造血干细胞移植、脐血联合外周血造血干细胞移植等技术，使得临床治疗恶性血液肿瘤的手段更丰富、更有效，移植例数居省内首位。恶性血液肿瘤与不治之症划上等号的日子已经一去不返。
“最近去美国开会，了解到现在他们已经有一例孙子给爷爷捐献造血干细胞的成功案例。第三代捐献者的出现再一次扩充了干细胞供者的范围，这是未来我们努力的方向。”王欣对造血干细胞移植的未来充满希望。
为靶向新药研发
拓宽理论疆域
为“老药”延伸出新的功用，引进国际前沿的技术应用于临床……王欣团队不仅在临床上大胆采用新技术、新疗法，更通过根植临床一线的科研创造独属于省立医院血液科的学术新理论。
非霍奇金淋巴瘤是一类起源于淋巴造血组织的恶性疾病，尽管学界对其研究一直在进行，但死亡率并未出现明显下降趋势，且近年来发病率以每年４％的速度增加。为更透彻地了解这一疾病，为研究新的靶向药物提供理论依据，王欣团队启动了对非霍奇金淋巴瘤的研究。
“人体内有几百种不同的信号分子在细胞间传递信息，我们要做的就是在其中层层筛选出与非霍奇金淋巴瘤相关的信号分子，并通过基因监测、蛋白组学监测、免疫组学监测等方式，找出有应用潜力的治疗靶标。”王欣告诉笔者。经过几年的临床观察和实验室研究，团队证实了非霍奇金淋巴瘤细胞内某些异常表达的蛋白、小分子可以作为开展生物靶向治疗的潜在靶点。
通过动物实验团队发现，敲除这些异常表达后的小动物所患的非霍奇金氏淋巴瘤居然痊愈了。同样的方法是否可应用于人体？王欣表示，人体不能照搬动物实验，但下一步就要探讨一种对人体来说更安全、更高效的方法，也就是新型靶向药物的研发。或许在不远的将来，用靶向药物降服非霍奇金淋巴瘤这一病魔将不再是梦想。这一成果摘获了２０１４年度山东省科技进步一等奖。
“血液疾病领域新研究成果多、新药多，这既给了血液科医生充足的‘武器’应对疾病，同时也给我们提出了更高要求。”王欣说。由于研究标本相对容易获得，血液科拥有得天独厚的科研沃土，也是全球顶尖研究者团队关注的热点，近年来产生了一批影响深远的前沿技术比如Ｃａｒ－Ｔ治疗，最初就是在血液疾病上投入临床应用。这就要求血液科医生必须时刻将眼光紧盯学界前沿研究，将新鲜研究成果应用于临床，造福患者。
自２００２年作为特殊人才从澳大利亚引进山东省立医院成为血液科室负责人后，十几年来王欣始终以这一标准要求自己和团队：他们每周进行定期业务学科学习研讨，熟读高水平学术文献，掌握目前学术研究的最新动态；每年举办造血干细胞移植峰会、淋巴肿瘤高峰论坛、国际淋巴肿瘤论坛，邀请全球顶尖专家带来最前沿的学术进展；每年选派医生去往美国、英国和澳大利亚等血液研究最先进的国家、研究机构进行访问、交流与实习。如今，省立医院血液科的医生中９５％具有博士学位，是名副其实的高层次团队……
科研氛围日益浓厚，近年来血液科诞生了让业界瞩目的丰硕研究成果。截至目前，已在国家核心期刊杂志发表论文２００余篇，ＳＣＩ收录文章百余篇；血液肿瘤研究获得山东省科技进步一等奖二项及山东省卫生厅科技成果创新奖多项。尤其是血液科的年轻医生们在近几年摘获８项、经费总额超过２００万元的国家自然科学基金，逐渐形成一支能力强、潜力大、前途不可限量的青年科研团队。
作为我省传统重点学科，也是我省临床学科中最早获得博士学授权点的专业，省立医院血液科的科研积淀十分深厚。上世纪９０年代后开始了一系列血液病诊疗的新尝试，如转移因子治疗特发性血小板减少性紫癜和造血系统肿瘤，血栓素、前列环素治疗急性白血病及中枢神经系统白血病等。进入新世纪后，他们引进、消化、吸收和创新建立了血液系统恶性肿瘤的先进诊断技术和方法，使血液系统恶性肿瘤诊断达到了国内领先水平。目前，已成为拥有淋巴瘤和骨髓瘤、急性白血病、红细胞疾病、骨髓增殖性疾病、血栓和止血及造血干细胞移植６个亚专科专业学组的山东省临床重点专科。
王欣正在教学